基因表达的主要调节因子如何与其激活伙伴结合的精确细节可以为癌症药物开发开辟新途径。研究结果揭示了激活伙伴(一种称为PI5P的小细胞代谢物和信号分子)如何与调节蛋白UHRF1的两个不同区域同时相互作用。这表明，当涉及到复杂蛋白质的调节时，结合安排如何呈现出复杂的多部分形式。

因此，PI5P和UHRF1之间的相互作用体现了古老的格言“整体大于部分之和”。正如KAUST生物化学家和研究作者WolfgangFischle指出的那样：“连接多域蛋白质不同结构域的区域在组织和调节蛋白质的整体结构和功能方面具有重要功能。”

更重要的是，由KAUST的Fischle实验室提供的基本生物学见解可以为寻找UHRF1导向药物注入新的活力。

国家眼科研究所的研究人员绘制了人类视网膜细胞染色质的组织图，这些纤维将30亿个核苷酸长的DNA分子包装成紧凑的结构，这些结构适合每个细胞核内的染色体。由此产生的综合基因调控网络提供了对罕见和常见眼病的一般基因表达和视网膜功能调控的见解。该研究发表在《自然通讯》上。

“这是视网膜调控基因组拓扑结构与与年龄相关性黄斑(AMD)和青光眼相关的遗传变异的首次详细整合，这是导致视力丧失和失明的两个主要原因，”该研究的负责人AnandSwaroop博士说研究员、高级研究员兼NEI神经生物学神经和修复实验室主任，该实验室是美国国立卫生研究院的一部分。

网膜细胞是高度特化的感觉神经元，不会分裂，因此对于探索染色质的三维结构如何有助于遗传信息的表达相对稳定。

染色质纤维包裹着长长的DNA链，这些DNA链缠绕在组蛋白周围，然后反复循环形成高度紧凑的结构。所有这些循环都会产生多个接触点，其中编码蛋白质的基因序列与基因调控序列相互作用，例如超级增强子、启动子和转录因子。

这种非编码序列长期以来被认为是“垃圾DNA”。但更先进的研究证明了这些序列控制哪些基因被转录以及何时被转录的方式，揭示了非编码调控元件发挥控制作用的具体机制，即使它们在DNA链上的位置远离它们所调控的基因。

研究人员使用深度Hi-C测序(一种用于研究3D基因组组织的工具)创建了一张高分辨率地图，其中包括视网膜细胞染色质内的7.04亿个接触点。地图是使用来自四名人类捐赠者的死后视网膜样本构建的。

然后，研究人员将该染色质拓扑图与视网膜基因和调控元件的数据集进行整合。出现的是随着时间的推移染色质内相互作用的动态图，包括基因活动热点和与DNA其他区域不同程度绝缘的区域。

他们在视网膜基因上发现了不同的相互作用模式，这表明染色质的3D组织如何在组织特异性基因调控中发挥重要作用。

拥有如此高分辨率的基因组结构图片将继续为组织特异性功能的遗传控制提供见解。”

此外，小鼠和人类染色质组织之间的相似性表明跨物种的保护，强调了染色质组织模式与视网膜基因调控的相关性。超过三分之一(35.7%)的基因对通过小鼠的染色质环相互作用，在人类视网膜中也是如此。

研究人员将染色质拓扑图与从全基因组关联研究中确定的遗传变异数据整合在一起，这些变异与AMD和青光眼有关，这是导致视力丧失和失明的两个主要原因。研究结果指出了与这些疾病有关的特定候选致病基因。

整合的基因组调控图谱还将有助于评估与其他常见视网膜相关疾病(如糖尿病性视网膜病变)相关的基因，确定遗传性缺失的遗传力并了解遗传性视网膜和黄斑疾病中的基因型-表型相关性。它的药物的战略规划。”

我们的基因组散布着化学标签，这些标签决定了在任何给定时间应该打开或沉默哪些基因——这是一种表观遗传过程，如果管理不善，可能会推动肿瘤生长。UHRF1在细胞分裂过程中在维持这些化学标签的正确排列方面发挥着关键作用，但它的活性取决于与PI5P的结合。

Fischle和他的同事在2014年首次揭示UHRF1和PI5P是结合伙伴。然而，当时，“尚不清楚该法规实际上是如何在分子水平上发挥作用的，”Fischle说。

梳理分子细节并非易事。PI5P是一种被称为磷脂的脂肪物质，被证明极难使用。研究人员不得不部署许多不同的实验技术——生化、生物物理、结构——来描绘UHRF1与其信号伙伴之间的相互作用。

他们与KAUST结构生物学家ŁukaszJaremko、蛋白质组学家DalilaBensaddek等人合作，最终发现PI5P结合的目标是UHRF1的两个遥远的接头区域，它们连接了蛋白质的不同结构域。当以这种方式双重结合时，UHRF1经历了导致功能激活的构象变化。