免疫疗法治疗小鼠纤维化

欧由于各种原因而面临慢性损伤或炎症的器官可能容易受到长期修复过程的影响，最终会在组织中形成永久性疤痕，称为纤维化，这可能导致器官功能障碍甚至死亡。一项估计表明，器官纤维化可能导致美国45%的死亡。纤维化的治疗选择很少，而且有很多局限性，而且很少有人能在不影响健康细胞的情况下靶向纤维化细胞。

今天(9月15日)发表在CellStemCell上的一项研究提供了一种潜在新疗法的原理证明，该疗法基于针对肽的疫苗接种，这些肽只存在于产生肌成纤维细胞的细胞中，这些细胞负责永久性疤痕组织。这组作者报告说，与接受对照注射的小鼠相比，接受这些疫苗的小鼠的肝脏和肺部纤维化水平降低。

在过去十年中，各种研究发现某些基因在与器官纤维化相关的细胞中瞬时表达——以前认为这些基因仅在胚胎发生过程中活跃。使用追踪工具，这些“优雅的论文”表明，表达这些基因的细胞“基本上会产生所有导致纤维化问题的成纤维细胞，”苏黎世大学解剖学研究所的免疫学家克里斯蒂安斯托克曼说，他是新研究的合著者纸。Stockmann和他的同事想知道这些蛋白质是否可以作为T细胞等免疫细胞的标签来识别促纤维化细胞。

研究人员推断，这些独特蛋白质的片段会被主要组织相容性复合体(MHC)I类分子降解，这些分子位于大多数细胞的表面，并向T细胞展示细胞内蛋白质片段。当呈现的片段中存在外来肽时，会触发免疫反应，T细胞会杀死受感染的细胞。因此，科学家们认为可能有一种方法可以让免疫系统以类似的方式对含有促纤维化蛋白的细胞做出反应。

该团队关注的识别蛋白质之一是ADAM12，它属于一个蛋白质家族，可以抵消血液凝固的步骤(尽管它的功能对于预期的方法无关紧要)。Stockmann和他的同事在计算机、体外和体内进行了一系列测试，以评估ADAM12是否可能成为激活T细胞的潜在候选者。当分析和实验表明是这样时，该团队构建了一种针对它的疫苗，该疫苗包含一个慢病毒壳，其中包含一个编码Adam12的DNA序列以及刺激免疫系统的佐剂，小鼠将接受这种疫苗作为初始免疫，7天后，作为助推器。

该团队测试了疫苗在诱导小鼠肝纤维化之前或之后的效果。在这两种情况下，与接受对照疫苗的小鼠相比，小鼠在治疗6周后显示出纤维化水平降低(基于分子和细胞标记物)。Stockmann和他的同事使用ADAM12疫苗或针对转录因子GLI1的第二种疫苗在患有肺纤维化的小鼠身上重复了相同的过程，这也是促纤维化细胞特有的。两种注射均能减轻治疗小鼠的肺纤维化，其水平与接种疫苗的肝纤维化小鼠相似。研究人员还证明，这些抗纤维化作用是由CD8+T细胞介导的：当这些细胞群在小鼠体内被故意耗尽时，疫苗的作用就完全消失了。

“我认为他们在使用多种不同的纤维化模型(在肝脏和肺部)和两个不同的目标方面做得很好，”圣路易斯华盛顿大学医学院的肾病学家本杰明汉弗莱斯说。参与了这项研究，并描述了Gli1在纤维化中的表达。此外，这种治疗在纤维化开始之前和之后都有效，他补充道，“这真的很关键，因为如果你设想用这种方法治疗人类……..疫苗接种策略，总是在疾病开始之后。”

最后，Stockmann和他的同事在老鼠身上进行了一系列安全测试，以评估这种策略的潜在风险，因为它针对的是在身体其他部位低水平表达的基因。根据组织学变化和血液标志物，他们发现免疫后4周的接种小鼠主要器官没有明显损伤。这些动物在愈合反应方面也没有表现出任何问题的迹象。

澳大利亚圣母大学免疫学家GerardHoyne说，这些测试“非常重要”，因为疫苗针对的是个体自身的蛋白质，并可能影响身体的其他正常过程,谁没有参加研究。“他们没有看到任何证据表明这是一个积极的结果，”他说。尽管如此，Hoyne指出，如果免疫系统对导致攻击健康细胞的疫苗产生挥之不去的反应，这种反应在很长一段时间内都不会变得明显，研究人员只关注短期影响。“至少在早期阶段，在对该疫苗的急性反应中，它似乎并没有引发一般的自身免疫反应，这很好，”他说，但补充道，“这并不排除可能对动物生命后期的影响，我们还不了解。”

Humphreys是辉瑞、杨森和ChinookTherapeutics的顾问，并获得了辉瑞、杨森和ChinookTherapeutics的研究资助，并拥有后者的股权，他同意需要进一步的临床前研究。研究人员需要“更好地了解这种治疗方法如何在多种纤维化模型、多种器官和……中发挥作用。..确保我们真正了解体内平衡对健康器官的影响，”他说，并总结说在尝试将其转化为人类之前，重要的是等待并更多地了解这种方法的后果。