星形胶质细胞功能障碍导致认知能力下降

根据 Weill Cornell Medicine 研究人员团队的一项临床前研究，患有痴呆症的人星形胶质细胞中的蛋白质积聚可能会引发异常的抗病毒活性和记忆力减退。

长期以来，称为神经元的细胞功能障碍一直是与痴呆症相关的认知缺陷的主要嫌疑人，神经元在整个大脑中传递信息。但 4 月 19 日发表在《科学进展》杂志上的一项新 研究表明，称为星形胶质细胞的非神经元脑细胞的异常免疫活动足以导致痴呆症的认知缺陷。这一发现可能会导致新的治疗方法，减少星形胶质细胞中过度的免疫活动及其对其他脑细胞和认知的有害影响。

“仅星形胶质细胞功能障碍就会导致记忆丧失，即使神经元和其他细胞在其他方面是健康的，”共同资深作者 安娜奥尔博士说，她是 Feil 家族大脑和思维研究所额颞叶痴呆研究的助理教授 Nan 和 Stephen Swid以及威尔康奈尔医学院海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所的成员。“我们在小鼠身上发现，星形胶质细胞可以通过其抗病毒活性导致认知能力下降，这会使神经元过度活跃。”

虽然神经元在痴呆症和其他疾病中得到了深入研究，但很少有研究关注星形胶质细胞，许多科学家认为星形胶质细胞在大脑健康中仅对神经元起辅助作用。

“我们对星形胶质细胞在认知和行为障碍中的作用非常感兴趣，”她说。“这些细胞在大脑中普遍存在并执行各种关键功能，但人们对它们与痴呆症等神经认知障碍的关系知之甚少。”

当研究人员，包括第一作者 Avital Licht-Murava 博士(Orr 实验室的前博士后助理)检查来自被诊断患有阿尔茨海默病或额颞叶痴呆症的已故个体的组织样本时，他们发现了一种叫做 TDP- 43 在海马体内的星形胶质细胞中，这是一个对记忆至关重要的大脑区域。为了了解这种蛋白质积累的影响，该团队对小鼠模型和实验室培养的脑细胞进行了一系列实验。为这项研究做出贡献的其他高级研究人员包括 威尔康奈尔医学院的 Robert Schwartz 博士和 纽约大学的Robert Froemke 博士。

在小鼠中，星形胶质细胞中 TDP-43 的积累足以引起进行性记忆丧失，但不会引起其他行为改变。“海马体中的星形胶质细胞似乎更容易受到这种病理的影响。” 她说。

为了从分子水平上了解记忆力减退的原因，共同资深作者 、菲尔家族脑与心智研究所神经科学研究助理教授、威尔康奈尔大学 Appel 阿尔茨海默病研究所成员Adam Orr 博士医学，分析基因表达并发现高水平的抗病毒基因活性，即使大脑中不存在病毒。星形胶质细胞产生过量的称为趋化因子的免疫信使，它可以激活通常在浸润性免疫细胞上发现的 CXCR3 趋化因子受体。令他们惊讶的是，该团队发现海马神经元中的 CXCR3 受体水平升高，并且过度的 CXCR3 受体活性使神经元“过度活跃”，Anna Orr 博士说。

“通过基因工程阻断 CXCR3 可减少单个神经元的神经元放电并消除小鼠的 CXCR3，从而减轻星形胶质细胞 TDP-43 积聚引起的认知缺陷，”Adam Orr 博士说。他说，这些实验表明受损的星形胶质细胞可能在痴呆症中发挥有害作用。

两位研究人员都对他们的发现的潜在临床意义感到兴奋。

“为了有效的治疗，我们需要将星形胶质细胞与神经元一起考虑，”Anna Orr 博士说。

针对已识别免疫通路的药物可能有助于改善痴呆症患者的认知功能。她指出，科学家们已经在临床试验中测试 CXCR3 阻滞剂治疗关节炎和其他炎症。这些药物可以进行测试，并有可能重新用于治疗痴呆症。

这项研究还可以深入了解抗病毒免疫反应如何导致认知功能障碍。先前的研究已将病毒感染与阿尔茨海默氏病以及记忆力减退和脑雾等长期神经认知影响联系起来。星形胶质细胞中的异常免疫活动可能会导致这些认知影响，并增加个体对病毒感染的易感性，这可能进一步恶化大脑健康并促进某些痴呆病例。

该团队目前正在研究 TDP-43 如何改变星形胶质细胞的抗病毒活性，以及​​这些变化是否会增加大脑对病毒病原体的易感性。

“星形胶质细胞可以提高对脑部疾病的恢复力或易感性，”安娜奥尔博士说。“了解它们如何实现认知功能或导致认知能力下降对于了解大脑健康和开发有效疗法至关重要。”