帕金森病被发现具有明确的遗传特征

拉霍亚免疫学研究所(LJI)的研究人员表示，他们发现帕金森病患者的记忆T细胞中有明显的疾病“遗传特征”。科学家们在npj帕金森病杂志上发表了他们的研究“外周记忆T细胞的转录分析揭示了帕金森病特异性基因特征”，希望针对这些基因可以为新的帕金森病治疗和诊断打开大门。

“帕金森病(PD)是一种多阶段神经退行性疾病，病因很大程度上未知。最近的研究结果已经确定了与PD相关的自身免疫特征，包括T细胞的作用。为了进一步确定T细胞在PD中的作用，我们对来自PD患者和年龄匹配的健康对照的PBMC以及外周CD4和CD8记忆T细胞亚群进行了RNA测序。”

“当根据T细胞对α-突触核蛋白(α-syn)的反应作为持续炎症自身免疫反应的代表对各组进行分层时，研究揭示了记忆T细胞亚群中广泛的差异基因表达谱和特定的PD相关基因签名。我们发现了先前与PD相关的转录组特征的显着富集，包括氧化应激、磷酸化、线粒体自噬、胆固醇代谢和炎症，以及趋化因子信号蛋白CX3CR1、CCR5和CCR1。

“此外，我们还鉴定了这些外周细胞中先前已被证明参与PD发病机制并在神经元中表达的基因，例如LRRK2、LAMP3和水通道蛋白。总之，这些发现表明，PD患者中具有α-syn特异性反应的循环T细胞的特征提供了对PD发病过程中发生的相互作用过程的见解，并提出了潜在的干预目标。”

“帕金森病通常不被视为一种自身免疫性疾病，”LJI研究助理教授CeciliaLindestamArlehamn博士说。“但我们所有的工作都表明T细胞在这种疾病中发挥着作用。”

“现在我们可以看到这些T细胞的作用，我们认为抗体疗法的干预可能会对疾病进展产生影响，尤其是在早期，”LJI教授AlessandroSette(D.BioL)补充道。Sci.，他与LindestamArlehamn一起领导了这项工作。

帕金森病随着大脑中产生多巴胺的神经元死亡而进展。不幸的是，科学家们无法查明导致这种细胞死亡的原因——尽管他们确实有一条线索：注定失败的神经元含有一种称为α-突触核蛋白的受损蛋白质团块。

LJI研究表明，这些团块可能最终使产生多巴胺的神经元沉默。Sette和LindestamArlehamn最近表明，帕金森病患者的T细胞在帕金森病早期就以α-突触核蛋白为目标。自身反应性T细胞会损害人体自身的细胞，包括神经元。事实上，自身反应性T细胞是许多自身免疫性疾病的罪魁祸首。

发现意想不到的药物靶点

这项新研究提供了一种阻止这些T细胞前进的潜在方法。LJI团队发现帕金森病患者的记忆T细胞具有特定的基因特征。这些基因似乎负责靶向α-突触核蛋白，并可能在帕金森氏症病例中引起持续的炎症。

LindestamArlehamn说：“鉴定这些基因将有助于了解哪些患者具有对α-突触核蛋白有反应的T细胞，哪些没有。”

这些T细胞中表达的一种重要基因是LRRK2。该基因与遗传性或家族性帕金森病有关。许多帕金森病患者的神经元都表达LRRK2，但这项新研究首次表明该基因在T细胞中表达。

但这些T细胞中表达的许多基因是完全出乎意料的，之前与帕金森病没有关联。“这一发现表明我们找到了潜在治疗方法的新靶点，”塞特说。

科学家们在LJI的约翰和苏珊主要临床研究中心以及加州大学圣地亚哥分校、哥伦比亚大学欧文医学中心和阿拉巴马大学伯明翰分校的研究合作者收集的血液样本中发现了这些基因的表达。

“如果没有当地的献血者和我们临床研究中心的帮助，我们不可能完成任何这项工作，”LindestamArlehamn说。“每个人都将血液样本寄给我们，然后LJI临床研究中心对其进行处理。”

展望未来，林德斯坦·阿勒汉姆和她的合作者计划研究死后大脑样本。这项工作将证实血液中发现的相同的自身反应性T细胞是否也以帕金森病患者的神经元为目标。研究小组还希望寻找其他靶标，称为抗原，这些靶标可能被帕金森病患者的T细胞识别。

为了将这项工作转化为新的疗法，科学家们必须研究如何在帕金森病进展的不同阶段激活或抑制不同的基因。

“我们现在有很多未来研究的途径，”塞特指出。