DNA测序方法可以检测小分子药物在何处以及如何与其靶标相互作用

许多救命药物直接与DNA相互作用以治疗癌症等疾病，但科学家们一直在努力探索它们的作用方式和原因——直到现在。

在发表在《自然生物技术》杂志上的一篇论文中，剑桥大学的研究人员概述了一种新的DNA测序方法，可以检测小分子药物在何处以及如何与目标基因组相互作用。

“了解药物在体内的作用对于创造更好、更有效的疗法至关重要，”来自YusufHamied化学系的共同第一作者ZutaoYu博士说。“但是当一种治疗药物进入一个基因组有30亿个碱基的癌细胞时，就像进入了一个黑匣子。”

这种称为Chem-map的强大方法通过使研究人员能够检测小分子药物在DNA基因组上与其靶标相互作用的位置，揭开了这个基因组黑匣子的面纱。

每年，数百万癌症患者接受基因组靶向药物(如多柔比星)的治疗。但是，尽管经过数十年的临床使用和研究，基因组的分子作用模式仍未得到充分理解。

“许多救命药物直接与DNA相互作用以治疗癌症等疾病，”共同第一作者JochenSpiegel博士说。“我们的新方法可以精确地绘制出药物与基因组结合的位置，这将有助于我们在未来开发出更好的药物。”

Chem-map允许研究人员通过使用一种称为小分子定向转座酶Tn5标记的策略，以前所未有的精度对小分子-基因组相互作用进行原位作图。这检测了基因组中的结合位点，小分子在该位点与基因组DNA或DNA相关蛋白结合。

在这项研究中，研究人员使用Chem-map确定了广泛使用的抗癌药物多柔比星在人类白血病细胞中的直接结合位点。该技术还表明，在已经暴露于组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂tucidinostat的细胞上使用阿霉素的联合疗法如何具有潜在的临床优势。

该技术还用于绘制某些分子在DNAG-四链体(称为G4s)上的结合位点。G4是与基因调控有关的四链二级结构，可能成为未来抗癌治疗的靶点。

“我很自豪我们能够解决这个长期存在的问题——我们已经建立了一种高效的方法，这将为新的研究开辟许多途径，”Yu说。

领导这项研究的ShankarBalasubramanian教授说：“Chem-map是一种强大的新方法，可以检测基因组中小分子与DNA或DNA相关蛋白结合的位点。它提供了关于某些药物疗法如何进行的巨大见解。与人类基因组相互作用，更容易开发更有效和更安全的药物疗法。”