“新陈代谢”描述了身体的化学变化，这些变化为生长和整体健康创造了必要的物质。代谢物是在这些代谢过程中制造和使用的物质——或者，正如ScrippsResearch及其药物开发部门Calibr的一项新发现所表明的那样，它们也可能是治疗严重疾病的有效分子。

在Metabolites于2022年8月发表的一项研究中，研究人员使用新的药物发现技术发现了一种将白色脂肪细胞(“坏”脂肪)转化为棕色脂肪(“好”脂肪)细胞的代谢物。这一发现为解决肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等代谢疾病提供了一种潜在的方法。更重要的是，它说明了使用这种创造性的药物发现方法来识别无数其他潜在疗法的承诺。

许多类型的分子没有进入市场的原因是因为毒性。借助我们的技术，我们可以提取内源性代谢物——即人体自行产生的代谢物——它可以产生与副作用较少的药物相同的影响。这种方法的潜力甚至通过FDA最近批准的Relyvrio得到了证明，Relyvrio是两种内源性代谢物的组合，用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)。”

GarySiuzdak，博士，联合资深作者，斯克里普斯代谢组学中心高级主任，斯克里普斯研究中心化学、分子和计算生物学教授

代谢疾病通常是由能量稳态失衡引起的——换句话说，当身体摄入的能量多于消耗的能量时。这就是为什么某些治疗方法集中在将白色脂肪细胞(称为脂肪细胞)转化为棕色脂肪细胞的原因。白色脂肪细胞储存多余的能量并最终导致肥胖等代谢疾病，而棕色脂肪细胞将储存的能量分解为热量;最终增加身体的能量消耗并帮助使其恢复平衡。

为了发现一种可以棕色脂肪细胞产生的疗法，研究人员搜索了Calibr的ReFRAME药物再利用集合——一个包含14,000种已知药物化合物的库，这些药物化合物已被FDA批准用于其他疾病或已经过广泛的人体安全测试.使用高通量筛选——一种用于搜索大量信息的自动药物发现方法——科学家们扫描了ReFRAME以寻找具有这些特定功能的药物。

这就是他们发现扎鲁司特的方式，这是一种FDA批准的用于治疗哮喘的药物。通过一组细胞培养实验，他们发现扎鲁司特可以将脂肪细胞前体细胞(称为前脂肪细胞)转化为主要为棕色的脂肪细胞，以及将白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞。

虽然是一个令人鼓舞的发现，但扎鲁司特在以较高剂量给药时是有毒的，而且尚不完全清楚扎鲁司特是如何转化脂肪细胞的。这是研究人员与Siuzdak和他的代谢物专家团队合作的时候。

“我们需要使用额外的工具来分解扎鲁司特机制中的化学物质，”该论文的共同资深作者、Calibr转化药物发现研究主任KristenJohnson博士说。“换一种说法，我们能否找到一种代谢物，它提供与扎鲁司特相同的功能作用，但没有副作用?”

Siuzdak和他的团队设计了一组新的实验，称为药物引发的活性代谢组学(DIAM)筛选，以帮助回答约翰逊的问题。DIAM使用液相色谱法(一种分离混合物中成分的工具)和质谱法(一种按重量和电荷分离粒子的分析技术)等技术汇集数千个分子并识别特定的代谢物。在这种情况下，研究人员正在脂肪组织中寻找可能导致棕色脂肪细胞产生的代谢物。

在将30,000种代谢特征减少到仅17种代谢物后，他们发现了肉豆蔻酰甘氨酸——一种内源性代谢物，可促进棕色脂肪细胞的产生，而不会伤害细胞。在分析中测量的数千种代谢特征中，只有肉豆蔻酰甘氨酸具有这种特殊特征，即使在结构几乎相同的代谢物中也是如此。

“在数以千计的其他分子中识别肉豆蔻酰甘氨酸说明了Siuzdak方法和这些技术的力量，”约翰逊补充道。“我们的研究结果说明了当分析化学团队和药物发现团队密切合作时会发生什么。”