一环统治一切肌动蛋白丝如何由福明组装而成

肌动蛋白是一种含量丰富的蛋白质，控制着我们所有细胞的形状和运动。肌动蛋白通过组装成丝，一次一个肌动蛋白分子来实现这一点。福明家族的蛋白质是这一过程中的关键伙伴：福明位于细丝末端，招募新的肌动蛋白亚基，并通过“步进”生长的细丝来与末端保持联系。

我们的细胞中有多达15种不同的福明，它们以不同的速度和不同的目的驱动肌动蛋白丝生长。然而，福明的确切作用机制及其不同固有速度的基础仍然难以捉摸。

现在，多特蒙德马克斯·普朗克分子生理学研究所的StefanRaunser和PeterBieling团队的研究人员首次在分子水平上观察到福尔明如何与肌动蛋白丝末端结合。这使他们能够揭示福明如何介导将新的肌动蛋白分子添加到正在生长的丝中。

此外，他们还阐明了不同福明促进这一过程的速度不同的原因。MPI研究人员结合使用了生化策略和电子冷冻显微镜(cryo-EM)。这一突破发表在《科学》杂志上，可以帮助我们解释为什么福尔明的某些突变会导致神经、免疫和心血管疾病。

强强联手

Bieling说：“我们的发现使我们能够通过新的视角来解释数十年来对福尔明的生化研究，这回答了该领域许多长期存在的悬而未决的问题。”

先前的X射线结晶结构表明，福明素由两个相同的部分组成，它们以环状构象围绕肌动蛋白丝，并在其生长时沿着其步进。在迄今为止提出的推测模型中，福明通过其所有四个结合域与肌动蛋白相互作用，而缓慢和快速移动的福明会在丝上采取不同的形状。

“但这些研究缺乏与相关活性位点(肌动蛋白丝的带刺末端)结合的福尔明的高分辨率结构，”多特蒙德MPIRaunser小组的博士后、该出版物的共同第一作者WoutOosterheert说。

福尔明是高度动态的蛋白质，可以快速组装细丝，因此很难获得足够的细丝末端来确定详细的结构。MPI的科学家不仅分析了一种，还分析了三种来自真菌、小鼠和人类的不同福明，它们都以截然不同的速度延长肌动蛋白丝。

“我们研究的一种福明速度非常快，可以被认为是福明中的法拉利，而另一种福明的行为更像拖拉机，”Raunser说。科学家们测试并优化了多种条件，最终获得了大量的甲醛结合细丝。

“我们建立在从之前的研究中获得的经验的基础上。生物化学和冷冻电镜样品制备的迭代优化是获得这些结构的关键，”该研究的另一位共同第一作者MicaelaBoieroSanders说。

新结构的分辨率约为3.5埃，表明福明像不对称环一样围绕着肌动蛋白：环的一半稳定地结合，而另一半与丝松散地结合，可以自由地捕获新的亚基。

“对结构的分析让我们对机制有了真正的‘顿悟’时刻，”Oosterheert和BoieroSanders说道。当新的肌动蛋白亚基到达时，它并入细丝上会破坏福明排列的稳定性，需要稳定的半环踩到新的亚基上并变得松散，而另一个半环则变得稳定。

由于这种协调机制，福明素能够在长距离内与生长的肌动蛋白丝末端保持联系。与之前的假设相反，所有三种分析的福明的结构都是相似的，只有三个结合域同时与肌动蛋白结合。

通过在福明中引入突变，MPI科学家还解释了肌动蛋白-福明复合物之间的速度差异：如果福明环与肌动蛋白丝末端结合得更紧密，那么该环就更难松开并踏上新的、输入肌动蛋白亚基。结果，细丝生长较慢。

Bieling说：“我们现在了解了如何通过赋予类似于拖拉机的Formin一些类似法拉利的功能来使其速度更快。”MPI团队预计他们的结果将对世界各地研究肌动蛋白细胞骨架的许多科学家有用。

Raunser总结道：“我们的新见解为阐明15种人类福明在细胞水平上的具体作用提供了多种可能性，这可以增加我们对福明基因突变如何导致严重疾病的理解。”