地球形成于45亿年前，生命诞生后不到10亿年。尽管我们所知的生命依赖于四种主要的大分子——DNA、RNA、蛋白质和脂质——但只有一种被认为在生命之初就存在：RNA。

MicroRNA是基因组的主要调控者研究人员正在学习如何利用它控制基因的方式

毫不奇怪，RNA很可能排在第一位。它是这些主要大分子中唯一一种既可以自我复制又可以催化化学反应的物质，而这两者对于生命来说都是必不可少的。与DNA一样，RNA也是由连接成链的单个核苷酸组成。科学家们最初了解到遗传信息朝一个方向流动：DNA转录为RNA，RNA翻译为蛋白质。这个原理被称为分子生物学的中心法则。但也有很多偏差。

中心法则例外的一个主要例子是，一些RNA永远不会被翻译或编码成蛋白质。这种对中心法则的令人着迷的偏离促使我将我的科学生涯奉献给理解它是如何运作的。事实上，对RNA的研究已经落后于其他大分子。尽管这些所谓的非编码RNA有多种类别，但像我这样的研究人员已经开始将大量注意力集中在称为microRNA的短链遗传物质及其治疗包括癌症在内的各种疾病的潜力上。

MicroRNA与疾病

科学家将microRNA视为基因组的主要调节因子，因为它们能够结合并改变许多蛋白质编码RNA的表达。事实上，单个microRNA可以调节10到100个蛋白质编码RNA。它们不是将DNA翻译成蛋白质，而是与蛋白质编码RNA结合以沉默基因。

microRNA之所以能够调节如此多样化的RNA库，是因为它们能够与它们不完全匹配的目标RNA结合。这意味着单个microRNA通常可以调节参与细胞中类似过程的一组靶标，从而增强反应。

由于单个microRNA可以调节多个基因，因此许多microRNA当功能失调时可能会导致疾病。

2002年，研究人员首次通过患有一种称为慢性淋巴细胞白血病的血液和骨髓癌的患者确定了功能失调的microRNA在疾病中所发挥的作用。这种癌症是由于两种通常参与阻止肿瘤细胞生长的microRNA缺失所致。从那时起，科学家们在人体中发现了2000多种microRNA，其中许多在各种疾病中发生了改变。

该领域还对microRNA功能障碍如何导致疾病有了相当扎实的了解。改变一个microRNA可以改变其他几个基因，从而导致大量的改变，这些改变可以共同重塑细胞的生理机能。例如，超过一半的癌症中一种名为miR-34a的microRNA的活性显着降低。由于miR-34a调节许多参与阻止癌细胞生长和迁移的基因，因此失去miR-34a会增加患癌症的风险。

研究人员正在研究使用microRNA作为癌症、心脏病、神经退行性疾病和其他疾病的治疗方法。虽然实验室的结果很有希望，但将microRNA治疗引入临床却遇到了多重挑战。许多与靶细胞递送效率低和稳定性差有关，这限制了它们的有效性。

MicroRNA在基因表达调控中发挥着关键作用。

将microRNA递送至细胞

将microRNA治疗递送到细胞中很困难的原因之一是，microRNA治疗需要专门递送到患病细胞，同时避开健康细胞。与通过清除免疫细胞来检测外来物质的mRNACOVID-19疫苗不同，microRNA治疗需要欺骗身体，使其认为它们不是外来物质，以避免免疫攻击并到达目标细胞。

科学家们正在研究向特定靶细胞提供microRNA治疗的各种方法。一种引起广泛关注的方法依赖于将microRNA直接连接到配体，配体是一种与细胞表面特定蛋白质结合的小分子。与健康细胞相比，患病细胞的某些表面蛋白或受体的数量可能不成比例。因此，配体可以帮助microRNA特异性地定位于患病细胞，同时避开健康细胞。美国食品和药物管理局批准的第一个用于递送小RNA(如microRNA、N-乙酰半乳糖胺或GalNAc)的配体，优先将RNA递送至肝细胞。

识别可以将小RNA传递到其他细胞的配体需要找到在靶细胞表面以足够高水平表达的受体。通常，每个细胞需要超过一百万个拷贝才能实现药物的充分递送。

一种突出的配体是叶酸，也称为维生素B9，是一种小分子，在细胞快速生长(例如胎儿发育)期间至关重要。由于一些肿瘤细胞具有超过一百万个叶酸受体，因此这种配体提供了足够的机会来递送足够的治疗性RNA以靶向不同类型的癌症。例如，我的实验室开发了一种名为FolamiR-34a的新分子(与miR-34a连接的叶酸)，可以减小小鼠乳腺癌和肺癌肿瘤的大小。

使microRNA更加稳定

使用小RNA的其他挑战之一是它们的稳定性差，这导致它们快速降解。因此，基于RNA的治疗通常在体内的持续时间较短，需要频繁服用才能维持治疗效果。

为了克服这一挑战，研究人员正在以各种方式修饰小RNA。虽然每种RNA都需要特定的修饰模式，但成功的改变可以显着提高其稳定性。这减少了频繁给药的需要，从而降低了治疗负担和成本。

例如，修饰的GalNAc-siRNA(另一种形式的小RNA)将非分裂细胞中的给药剂量从几天一次减少到每六个月一次。我的团队开发了与修饰的microRNA连接的叶酸配体用于癌症治疗，将剂量从每隔一天一次减少到每周一次。对于癌症等细胞快速分裂并快速稀释所传递的microRNA的疾病，这种活性的增加是该领域的重大进步。我们预计这一成就将在未来几年促进这种叶酸连接microRNA作为癌症治疗的进一步发展。

虽然要克服与microRNA治疗相关的障碍仍有大量工作要做，但很明显RNA有希望治疗许多疾病。