癌细胞的表型变异通常不是由于突变

米大多数关于肿瘤如何进化的模型都假定该过程主要基于癌细胞的遗传学，并且许多癌症治疗专门针对与疾病相关的突变。但是，研究人员今天(10月26日)在《自然》杂志上报告说，将全基因组序列数据与来自结直肠肿瘤样本的RNA-seq数据进行比较后发现，癌细胞中绝大多数基因表达差异无法用遗传学来解释。

伦敦大学学院癌症研究所CRUKUCL中心的计算癌症研究员NicholasMcGranahan说：“到目前为止，在癌症发展中探索癌症进化的许多工作都非常关注遗传学。”在研究中。但根据这项新研究，“有很多这样的改变，他们无法确定一个明确的[遗传]基础。...这是一项很好的研究，因为它突出了我们之前所做工作的一些局限性。”

计算生物学家AndreaSottoriva说，正是这些局限性促使他和他的同事们考虑癌症进化中的转录组。“基本上，查看遗传证据并不能解释我们所看到的一切，”伦敦癌症研究所的组长、意大利米兰人类科技中心计算生物学研究中心的负责人Sottoriva说。例如，他解释说，“如果你只看...与癌症相关的基因突变，区分良性癌症和恶性癌症并不是一件容易的事：在良性癌症中，与恶性癌症中的癌症驱动突变一样多。”

为了更好地了解癌细胞在基因表达水平上的变化，该团队对来自27个手术切除的人类结直肠肿瘤的样本进行了全转录本RNA-seq和全基因组测序，其中8个产生了足够的数据用于比较在两种类型的排序之间。在这八个肿瘤中，在分析中包含的8,368个差异表达基因中，转录水平的差异可以追溯到基础遗传学，中位数仅为166。“[癌症研究]社区的很大一部分始终认为一切都是基因控制，”Sottoriva说，但这些结果表明，“答案并非严格意义上的遗传学。”

Sottoriva说，虽然一些变异可能是由于转录噪声引起的，但由于基因表达在细胞中不断波动，他怀疑细胞的微环境也起着重要作用，缺氧或巨噬细胞的存在等因素会影响转录程序.他指出，癌细胞“可以塑性地适应许多不同的环境”。

Sottoriva补充说，这可能会对治疗耐药性的出现产生影响。他解释说，通常当癌症对化疗或靶向治疗没有反应时，受肿瘤微环境影响的转录机制在起作用，例如自噬、衰老或静止。“所以这意味着许多进化模型需要适应这一点，因为许多可能导致耐药性的表型多样性并不是[基于]遗传学。”

McGranahan同意，癌细胞中非遗传变异的明显重要作用可能会影响治疗的有效性，特别是如果根据癌症中发现的特定突变选择靶向治疗。“因为我们在遗传学中看到它，所以我们做出假设，因此，它正在驱动肿瘤。但他们也暗示在某些情况下。..我们所说的司机实际上是乘客。”

McGranahan补充说，需要注意的是，该研究涉及对肿瘤样本的大量分析，这意味着包括了一些免疫细胞和其他健康细胞。“最终。..我认为单细胞[分析]真的、真的有帮助。”Sottoriva同意单细胞技术可以提供额外的洞察力，但指出研究人员需要更多数量的样本才能产生足够的数据，因为基因表达随时间变化，并且从单个细胞获得的基因组序列“几乎总是不变的””不完整。

McGranahan说，该研究的另一个扩展是使用更多患有不同类型癌症的患者重复此类研究。“他们在这里所做的很棒，因为他们非常深入，但这必然意味着他们只关注[少数]患者。”

尽管如此，他补充说，这项研究是考虑基因组以外的癌症变异的重要的第一步。“鉴于进化作用于表型，而不是基因型，我们需要开始理解……。..这种遗传学有多少在功能上与肿瘤进化相关。”

Sottoriva回应了这种情绪。“尽管遗传学为癌症的发展奠定了基础，但它并没有写剧本。”