钙的守门人允许口腔癌生长

纽约大学牙科学院的研究人员进行的一项新研究表明，一种重要的蛋白质ORAI1可以作为钙进入细胞的看门人，促进口腔癌的生长并产生疼痛。针对这种蛋白质可以提供治疗口腔癌的新方法。

该研究结果发表在《ScienceSignaling》杂志上的一篇题为“Ca2+通道ORAI1是口腔癌生长和伤害性疼痛的调节因子”的文章中。

研究人员写道：“口腔癌会引起与癌症进展相关的疼痛。”“我们在此报告，Ca2+通道ORAI1的功能是口腔癌疼痛的重要调节因子。ORAI1在口腔癌患者的肿瘤样本中高表达，ORAI1激活导致人类口腔癌细胞中Ca2+持续流入。RNA-seq分析表明ORAI1调节许多编码口腔癌标志物的基因，例如金属蛋白酶(MMP)和疼痛调节剂。”

“我们的结果表明，ORAI1通道促进口腔癌肿瘤的生长，并产生大量分子，这些分子一旦分泌，就会与神经元相互作用，从而导致对疼痛的敏感性增加，”博士后Ga-YeonSon博士说。纽约大学牙科学院分子病理学系的教授，也是该研究的第一作者。

ORAI钙通道——以希腊神话中守卫奥林匹斯山天堂之门的三姐妹命名——在控制钙进入细胞的量方面发挥着重要作用。

“这些钙通道可能是细胞好或坏的来源，”纽约大学牙科学院分子病理学教授、该研究的资深作者罗德里戈·拉克鲁斯博士解释说。

“钙进入细胞对于许多好事都是必要的，但长期摄入过多钙会产生相反的效果。”

钙通道与多种癌症有关，尤其是癌症进展，但很少有研究关注ORAI1在癌症和疼痛中的作用。

“众所周知，通过ORAI1通道的钙流入可通过激活细胞中的基因转录因子来调节基因表达。值得注意的是，我们的研究将其调节基因表达的功能扩展到改变口腔癌疼痛，”Son说。

研究人员首先分析了人类口腔癌肿瘤和健康舌头的组织样本。他们发现ORAI1基因包含创建ORAI1钙通道的指令，在肿瘤中严重过度表达，但在健康组织中却没有。

然后他们检查了人类口腔癌细胞，发现激活ORAI1钙通道(但不是其他钙通道)会导致大量钙流入癌细胞。这种流入导致癌细胞外分泌的一种称为基质金属蛋白酶1(MMP1)的钙依赖性酶增加。MMP1在多种类型的癌症中含量丰富，包括口腔癌，其过度表达与转移和不良预后相关。

在动物研究中，从口腔癌细胞中去除ORAI1基因改变了疾病的进程。

“这些发现表明ORAI1在口腔癌进展和疼痛中发挥着重要作用，但其机制是什么?我们想知道MMP1是否可能是传递疼痛的信使，”Lacruz说。

研究小组与纽约大学疼痛研究中心科学家RajeshKhanna博士和YiYe博士合作，观察了口腔癌细胞周围液体中MMP1的表达水平，发现缺乏ORAI1基因的细胞向周围液体中分泌的MMP1较少。他们将这些液体与来自三叉神经节的神经元以及来自不带ORAI1基因的癌细胞的液体结合起来，并没有引起神经元的强烈反应，但来自带有ORAI1基因的细胞的富含MMP1的液体引起了动作电位的增加，这是必要的信号用于疼痛传递。

Lacruz说：“这为我们提供了证据，表明丰富的MMP1可能会增加对疼痛的敏感性。”

FDA批准的几种药物可阻断ORAI1钙通道，但尚未在口腔癌中进行测试。在未来的研究中，研究人员将了解纳米粒子是否可以装载ORAI阻断药物，并精确地输送到动物模型的舌头中，以阻止口腔癌的进展和疼痛。

Son补充道：“最终，我们希望针对口腔癌中的ORAI1通道能够预防或延缓口腔上皮发育不良向口腔癌肿瘤的进展，同时减轻口腔癌患者所经历的疼痛负担。”