马萨诸塞州总医院(MGH)的一个团队领导的研究人员使用阿尔茨海默病(AD)的3D人体细胞培养模型来确定运动诱发的肌肉激素鸢尾素可能阻止淀粉样蛋白积聚的细胞和分子机制-β(Aβ)沉积物是AD病理学的特征。这项研究由MGH遗传与衰老研究室的SeHoonChoi博士和EunHeeKim博士领导，并发表在《Neuron》杂志上，表明基于鸢尾素的疗法可能有助于对抗AD。在他们的论文中，标题为“鸢尾素通过下调ERK-STAT3信号传导后诱导星形胶质细胞释放脑啡肽来减少淀粉样蛋白-β””，研究小组总结道，“我们的研究结果首次揭示了运动诱导的鸢尾素减弱Aβ病理的细胞和分子机制，为预防和治疗AD的治疗提供了新的靶标途径。”

治疗阿尔茨海默病的新方法可能来自运动诱发的激素

作者写道，阿尔茨海默病是与年龄相关的痴呆症的最常见形式，其特征是进行性记忆丧失和严重的认知障碍。“阿尔茨海默病(AD)的一个病理标志是淀粉样蛋白-β(Aβ)蛋白在大脑中沉积。”尽管在各种AD小鼠模型中，体育锻炼已被证明可以减少淀粉样蛋白β沉积，但所涉及的机制仍然是个谜。研究小组继续说道：“在动物模型中，体育锻炼已被证明可以减少AD病理的各个方面，包括大脑Aβ水平、淀粉样蛋白沉积和神经炎症，从而改善认知功能障碍。”

运动会增加肌肉源性激素鸢尾素的循环水平，这种激素调节脂肪组织中的葡萄糖和脂质代谢，并通过加速白色脂肪组织的褐变来增加能量消耗。研究表明，鸢尾素存在于人类和小鼠大脑中，并且在AD患者和神经退行性疾病小鼠模型中，鸢尾素水平降低。研究人员指出：“最近有报道称，AD患者的海马体和脑脊液(CSF)以及AD小鼠模型的大脑中鸢尾素水平降低。”

MGH团队此前开发了第一个阿尔茨海默病3D人类细胞培养模型(3D-AD模型)，该模型表现出β淀粉样蛋白沉积物的生成，随后出现tau蛋白缠结，这是阿尔茨海默病的两个主要标志。在他们报告的研究中，研究人员与合作者一起使用这个模型来研究运动诱导的肌肉激素鸢尾素是否在运动和淀粉样蛋白减少之间的联系中发挥因果作用。

3D-AD培养物由神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞组成，研究小组发现鸢尾素通过增加星形胶质细胞释放Aβ降解酶脑啡肽酶(NEP)来显着减少Aβ病理。此前曾在患有AD的小鼠大脑中发现脑啡肽酶水平升高，这些小鼠在运动或其他条件下会导致淀粉样蛋白-β减少。

研究人员随后发现了有关鸢尾素与降低淀粉样蛋白-β水平之间联系的机制的更多细节。他们确定整合素αV/β5是鸢尾素与星形胶质细胞结合的受体，可触发细胞增加分泌的脑啡肽酶(secNEP)水平。“……我们证明，整合素αV/β5作为星形胶质细胞上的鸢尾素受体，是鸢尾素诱导星形胶质细胞NEP释放所需的，从而导致Aβ的清除，”他们指出。有趣的是，仅通过基因或药理学抑制αV/β5会导致3D-AD培养物中α-β蛋白水平降低。

研究小组还发现，鸢尾素与αV/β5受体结合会导致涉及两种关键蛋白、细胞外信号调节激酶(ERK)和转录信号激活剂3(STAT3)的信号通路信号减弱。ERK-STAT3信号传导的减少对于鸢尾素诱导的脑啡肽酶增强至关重要。“我们发现ERK抑制显着降低了3D-AD培养物中总STAT3和磷酸化STAT3的水平，同时培养基中secNEP活性/水平增加，”该团队表示。他们指出，这些结果表明STAT3向ERK下游发出信号，并且ERK失活通过抑制STAT3导致星形胶质细胞NEP分泌增加。

“首先，我们发现鸢尾素治疗可显着减少β淀粉样蛋白病理，”Choi说。“其次，我们发现鸢尾素的这种作用归因于脑啡肽酶活性的增加，这是由于大脑中称为星形胶质细胞的细胞分泌的脑啡肽酶水平增加。”

作者总结道：“……我们提供的实验数据表明，鸢尾素通过增加星形胶质细胞分泌的NEP活性/水平来减少Aβ病理……我们的研究结果为开发鸢尾素作为治疗靶点以减少AD治疗和预防的Aβ负担提供了强有力的支持。”

先前的研究表明，在小鼠中，注射到血液中的鸢尾素可以进入大脑，使其具有潜在的治疗作用。“我们的研究结果表明，鸢尾素是运动引起的脑啡肽酶水平增加的主要介质，从而减少β淀粉样蛋白的负担，这为预防和治疗阿尔茨海默病的治疗提供了新的目标途径，”共同资深作者鲁道夫·坦齐(RudolphTanzi)说博士，遗传学与衰老研究室主任。