研究脑细胞中环状RNA(circRNA)的研究人员报告了对神经系统疾病的新见解。由布莱根妇女医院的一个团队领导的研究人员使用激光捕获RNA测序技术来分析死后人脑样本中神经元的转录组。他们的研究鉴定了超过11,000个不同的环状RNA，这些RNA表征了与帕金森病和阿尔茨海默病有关的脑细胞。

在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症受损的脑细胞中鉴定出环状RNA

神经病学系和美国帕金森病协会高级帕金森研究中心的ClemensScherzer医学博士说：“环状RNA长期以来一直被视为垃圾，但我们相信它在编程人类脑细胞和突触方面发挥着重要作用。”在布里格姆。“我们发现这些环状RNA是由脑细胞大量产生的，包括那些与帕金森病和阿尔茨海默病相关的脑细胞。”Scherzer是该团队在《自然通讯》上发表的论文的通讯作者，论文题为“人脑中的CircularRNAs是根据神经元身份和神经精神疾病量身定制的”，”他们总结道，“基于这些和之前的数据，我们假设circRNA可能作为微调的、特殊用途的RNA载体，用于组装细胞类型特异性突触，并且它们的失调可能导致突触病……更一般地说，这项研究提供了两种主要类型的人脑神经元中circRNA的独特目录，通常可用于解码神经精神疾病中的基因组功能以及推进RNA药物和诊断的新兴领域。”

作者指出，环状RNA在突触和大脑中显着富集，并且与神经元发育和衰老有关。然而，他们继续说，虽然circRNA与周围疾病，特别是癌症有关，但“……它们在大脑健康中的作用在很大程度上尚未被探索，初步线索表明其在神经退行性疾病和精神疾病中的作用。”有趣的是，该团队继续说道，一项研究表明，circRNA可能在抑制性神经元和兴奋性神经元中表现出细胞特异性的表达模式。

在他们新报告的研究中，Scherzer及其同事从190个冷冻死后人类大脑样本中激光捕获了神经元，其中包括一些用于比较的非神经元细胞。然后，他们使用超深度总RNA测序来研究这两种细胞类型中环状RNA中发现的遗传密码的精确序列。

他们发现，他们所鉴定的所有突触circRNA中61%与脑部疾病相关。值得注意的是，他们在多巴胺和锥体神经元(两种功能强大的脑细胞)中发现了4,834个细胞类型特异性环状RNA。研究人员表示：“1526和3308circRNA是根据多巴胺和锥体神经元的细胞特性定制的，并且富含突触通路。”“29%的帕金森病和12%的阿尔茨海默病相关基因产生了经过验证的circRNA。”多巴胺神经元控制运动、情绪和动机，而锥体神经元在记忆和语言中发挥重要作用。

“令人惊讶的是，这些基因位置产生的环状RNA而不是线性RNA定义了神经元身份，”第一作者、布里格姆大学神经病学系和基因组学和生物信息学中心的助理教授董贤君博士说。“circRNA多样性提供了精细调整的细胞类型特异性信息，而来自同一基因的相应线性RNA无法解释这些信息。”正如作者指出的，“circRNA主要由人类多巴胺和锥体神经元的突触位点表达这一事实提出了一种可能性，即它们在控制人类典型体验的人类神经元网络的突触功能中编码尚不为人所知的重要功能：精细运动运动、动机、奖励和高级皮质功能。”

多巴胺和锥体神经元的变性在神经系统疾病的发展中起着关键作用。当研究人员进一步研究这种与circRNA的联系时，他们发现数量惊人的帕金森氏症和阿尔茨海默氏症基因产生了环状RNA。例如，甚至在症状出现之前，在脆弱的多巴胺神经元中，由帕金森氏症基因DNAJC6产生的一种circRNA的表达就减少了。

研究小组还发现，与不同疾病相关的基因在特定细胞类型中产生circRNA。“与疾病相关的circRNA表达在一定程度上显示出细胞类型偏见的证据，”他们写道。“成瘾相关基因在多巴胺神经元中显着表达circRNA，自闭症基因主要在锥体神经元中表达circRNA，有趣的是，PDGWAS相关基因座在非神经元细胞和神经元中高度表达circRNA。”

该团队研究的局限性包括对这种复杂的RNA机制如何指定神经元和突触身份的理解不完全。未来的研究可能会调查这些circRNA是如何产生和发挥作用的，并调查控制其行为的其他遗传调节因子。正如该团队评论的那样，“需要做更多的工作来充分阐明环状和同源线性RNA生物发生的动力学和关系、所涉及的调节因子，并揭示这种复杂的RNA机制如何指定神经元身份和突触。”

尽管如此，新报告的发现提供了该团队声称的迄今为止对人类脑细胞中circRNA最全面的分析，并表明它们可以用于RNA诊断和用于治疗神经系统疾病的药物。

“天然存在的circRNA有潜力作为与疾病早期、前驱阶段有关的特定脑细胞的生物标志物，”Scherzer说。“环状RNA不易分解，这使其成为报告基因和提供治疗的强大工具。它们可以被综合重写并用作未来的数字RNA药物。”Dong补充道，“环状RNA的发现改变了我们对神经退行性疾病背后分子机制的理解……环状RNA比线性RNA更耐用，有望作为RNA疗法和RNA生物标志物。”