缺血性心脏病和中风是全世界死亡的主要原因。动脉粥样硬化的病理特征之一是巨噬细胞摄取氧化低密度脂蛋白并胆固醇超载后形成泡沫细胞。这些充满脂肪的巨噬细胞会使血管变窄并导致心脏病。

通过删除巨噬细胞中的TRPM2减少小鼠动脉粥样硬化

现在，研究人员描述了瞬态受体电位褪黑素2(TRPM2)蛋白如何在动脉粥样硬化形成中发挥关键作用。并且，删除TRPM2如何可能预防人类心脏病和中风。

这项工作发表在《自然心血管研究》杂志上，论文“TRPM2缺陷小鼠通过抑制巨噬细胞中的TRPM2-CD36炎症轴来预防动脉粥样硬化。”

动脉粥样硬化作为一种​​血管壁慢性炎症性疾病，与氧化应激状态密切相关。TRPM2是一种氧化应激激活的钙渗透离子通道。TRPM2介导的钙信号传导已被证明参与多种细胞功能，包括炎症细胞因子的产生。由于氧化应激是动脉粥样硬化的一个突出特征，本研究的研究人员推测TRPM2在动脉粥样硬化的发生和进展中发挥着关键作用。

他们的研究结果表明TRPM2是由炎症激活的。它向巨噬细胞发出信号，开始吃脂肪。由于血管炎症是动脉粥样硬化的主要原因之一，TRPM2被大量激活。所有TRPM2的激活都会推动巨噬细胞的活动，从而导致更多的泡沫巨噬细胞和潜在的更多发炎的动脉。

更具体地说，研究小组表明，全局和巨噬细胞特异性TRPM2缺失都能保护Apoe−/−小鼠免受高脂肪饮食诱导的动脉粥样硬化。其特点是动脉粥样硬化病变减少、巨噬细胞负荷减少以及血管壁炎症小体激活受到抑制。Apoe−/−小鼠模型已为研究人类动脉粥样硬化而建立。这些小鼠容易发生动脉粥样硬化。

研究小组接着表明，TRPM2缺陷会减少巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取，从而最大限度地减少巨噬细胞浸润、泡沫细胞形成和炎症反应。

氧化低密度脂蛋白受体CD36的激活会诱导TRPM2活性，反之亦然。他们发现，在培养的巨噬细胞中，TRPM2被CD36配体、氧化低密度脂蛋白和血小板反应蛋白-1(TSP1)激活。

此外，删除TRPM2或抑制TRPM2活性可以抑制氧化低密度脂蛋白和TSP1诱导的CD36信号级联的激活。

康涅狄格健康大学细胞生物学系副教授LixiaYue博士表示，TRPM2激活巨噬细胞活性的方式令人惊讶。“它们形成恶性循环，促进动脉粥样硬化的发展，”岳说。

这项研究揭示了动脉粥样硬化形成的重要机制，并表明TRPM2作为开发更有效的动脉粥样硬化疗法的有希望的靶点。现在，该团队正在研究血液中单核细胞(巨噬细胞前体)TRPM2表达增加是否与人类心血管疾病的严重程度相关。如果存在相关性，他们可以使用TRPM2作为生物标志物来预测人类患者是否存在动脉粥样硬化，并最终预测心脏病发作和中风(动脉粥样硬化的两种最常见并发症)的风险。