肺类器官揭示病原体如何感染人类肺组织

病原体是如何入侵肺部的?巴塞尔大学生物中心的研究小组利用人类肺微组织，发现了一种危险病原体所采用的策略。这种细菌以特定的肺细胞为目标，并制定了一种复杂的策略来突破肺部的防线。

2024年初，世卫组织公布了一份全球12种最危险细菌病原体名单，这些病原体对多种抗生素具有耐药性，对人类健康构成严重威胁。这份名单包括铜绿假单胞菌，这是一种令人恐惧的院内病原体，可导致严重且危及生命的肺炎。这种病原体对免疫功能低下的患者和使用呼吸机的患者尤其具有威胁性，死亡率高达50%。

肺屏障是可穿透的

铜绿假单胞菌已经发展出多种入侵肺部和身体的策略。巴塞尔大学生物中心的UrsJenal教授领导的研究人员现在利用实验室培养的人类干细胞产生的肺微组织对感染过程有了新的认识。

在《自然微生物学》杂志上，他们描述了假单胞菌如何突破肺组织表层并侵入更深的区域。这项研究是国家研究能力中心(NCCR)“抗抗药性”项目的一部分。

我们的肺部被一层薄薄的紧密排列的细胞所覆盖，保护着肺组织的深层。表面覆盖着粘液，粘液可以捕获微生物等颗粒，并由专门的细胞从气道中清除。这一层是抵御入侵病原体的有效、几乎坚不可摧的屏障。然而，假单胞菌找到了一种突破它的方法。但病原体如何穿过组织屏障至今仍是个谜。

肺类器官为人类感染提供了新的见解

“我们已经培育出人类肺微组织，可以真实模拟患者体内的感染过程，”Jenal解释道。

“这些肺模型使我们能够揭示病原体的感染策略。它利用产生粘液的杯状细胞作为特洛伊木马来入侵和穿过屏障组织。通过瞄准仅占肺粘膜一小部分的杯状细胞，细菌可以突破防线并打开大门。”

病原体拥有大量毒力因子，即分泌系统，它们专门攻击和入侵杯状细胞，在细胞内复制并最终杀死它们。死细胞的破裂会导致组织层破裂，使保护屏障渗漏。病原体利用了这个弱点：它们迅速占领破裂部位并扩散到更深的组织区域。

监测细菌的新型传感器

利用人类肺类器官，科学家们已经能够阐明假单胞菌复杂的感染策略。然而，目前仍不清楚病原体在感染过程中如何调整其行为。例如，它们必须首先移动才能扩散到组织表面，然后在接触时迅速粘附到肺细胞上，然后激活其毒力因子。众所周知，由于小信号分子的存在，细菌可以迅速改变其行为。然而，到目前为止，研究这些相关性的技术尚不可用。

Jenal的团队现已开发出一种生物传感器，用于测量和追踪单个细菌中一种名为c-di-GMP的小信号分子。该方法已在《自然通讯》中描述。

“这是一项技术突破，”Jenal说。“现在我们可以实时、高分辨率地监测这种信号分子在感染过程中如何调节，以及它如何控制病原体的毒性。我们现在可以详细了解单个细菌细胞何时何地激活某些程序来调节其行为。这种方法使我们能够更详细地研究肺部感染。”

器官模型模拟患者的状况

Jenal强调说：“得益于人类肺类器官的开发，我们现在对病原体在人体组织以及患者体内的行为有了更深入的了解。这让我们距离NCCRAntiResist的目标又近了一步。”

人类肺脏和膀胱等其他器官的类器官使研究人员能够研究抗生素对组织的影响，例如确定细菌在治疗过程中的存活位置和存活方式。此类器官模型在未来开发对抗病原体的新有效策略时必不可少。