哈勒大学医学院的研究人员发现了一种新颖的、可行的药物途径，该途径参与启动神经母细胞瘤肿瘤的生长。科学家们对人类神经母细胞瘤样本、异种移植物和小鼠模型的研究提供了他们所说的第一个证据，证明一种名为IGF2BP1的基因是神经母细胞瘤的新驱动因素，实际上是癌症引发的火花。涉及IGF2BP1和MYCN之间转录/转录后协同作用的前馈循环随后促进了他们所说的“癌基因风暴”，促进17q癌基因(如BIRC5)的表达。临床前研究的结果表明，使用小分子BTYNB抑制IGF2BP1(IGF2BP1i)如何有效地熄灭这种火花，并损害肿瘤生长。

新型神经母细胞瘤驱动因素可能成为治疗目标

哈勒大学医学院分子医学研究所所长StefanHüttelmaier博士说：“如果我们成功开发出合适的分子，这将不仅与神经母细胞瘤相关。”研究表明IGF2BP1在其他肿瘤中也发挥着关键作用。”Hüttelmaier是该团队在《分子癌症》上发表的论文“IGF2BP1通过可药物前馈环与MYCN促进17q癌基因表达诱导神经母细胞瘤”的资深作者，其中他们总结道，“我们揭示了一种新型的可药物神经母细胞瘤癌基因电路，该电路依赖于强转录/MYCN和IGF2BP1的转录后协同作用。”

神经母细胞瘤是神经系统的肿瘤。它们可以在身体的许多地方形成，是幼儿癌症相关死亡的最常见原因。作者指出，“高危神经母细胞瘤(HRN)约占婴儿所有癌症相关死亡的15%，尽管强化多模式治疗导致HRN复发的比例仍超过50%。”

研究小组继续说道，神经母细胞瘤通常与基因组异常相关，包括MYCN扩增(位于染色体2p上)和17q增益，这是“最常见(>50%)的染色体畸变”。他们指出，“在神经母细胞瘤中，17q染色体上的染色体增益(包括IGF2BP1)和2p染色体上的MYCN扩增与不良结果相关，”尽管“2p和17q的遗传协同作用在很大程度上仍然未知。”

蛋白质IGF2BP1确保细胞在胚胎发育过程中快速生长。后来，它的存在与各种肿瘤有关。研究人员表示：“IGF2BP1在多种癌症中从头表达，并显示出与不良预后、疾病进展和转移的保守相关性。”然而，目前尚不清楚IGF2BP1是否是人类癌症中的癌基因、它如何与神经母细胞瘤中的MYCN协同作用，以及针对IGF2BP1是否可能具有作为抗癌策略的潜力。

在他们新报告的研究中，研究人员分析了100名儿童神经母细胞瘤的遗传特征，并在小鼠模型中进行了广泛的细胞培养实验和测试。他们发现，IGF2BP1与MYCN协同作用，通过转录/转录后前馈调节启动并促进HRN。“MYCN是癌基因表达的多功能转录驱动因素，”他们指出，“在MNA神经母细胞瘤中最为突出。”哈勒大学医学院分子医学研究所的主要作者和生物化学家SvenHagemann博士补充道：“简而言之，IGF2BP1导致另一种蛋白质大量产生。这两种蛋白质都可以在基因水平上激活各种目前尚未解决的过程，这些过程在这些异常情况下具有强烈的致癌作用。”

结果是细胞内失控，导致神经母细胞瘤形成、存活、生长和扩散。“MYCN/IGF2BP1前馈调节在致癌基因风暴中达到顶峰，这可能导致严重的基因组不稳定。”该研究首次表明IGF2BP1本身就足以引发这种肿瘤;所有IGF2BP1蛋白被诱导的小鼠都患上了神经母细胞瘤。

令人鼓舞的是，一种名为BTYNB的小分子能够破坏这种癌基因风暴，从而损害神经母细胞瘤细胞和异种移植模型中的肿瘤生长。“与MYCN/IGF2BP1协同作用的破坏性后果一致，我们的研究强调了IGF2BP1i的潜在治疗前景……在神经母细胞瘤细胞和异种移植模型中，IGF2BP1缺失和小分子BTYNB的抑制会损害肿瘤生长。BTYNB会强烈破坏MYCN/IGF2BP1协同作用……”Hüttelmaier补充道，“特异性抑制IGF2BP1将是非常有希望的，因为它在婴儿期后通常不会产生——除了癌细胞。”

该团队现已与哈勒维滕贝格马丁路德大学药学研究所密切合作，成功测试了这种分子。“到目前为止，我们的候选药物在最初的临床前试验中没有显示出任何不良反应，可以作为进一步开发的基础。未来，神经母细胞瘤的靶向治疗可以防止患者遭受化疗的严重副作用。”Hüttelmaier说。然而，在临床试验开始之前，还需要几年的时间来澄清尚未解决的问题。例如，目前还不清楚为什么IGF2BP1会首先存在，或者药物如何才能最好地输送到体内需要的地方。

Hüttelmaier教授研究IGF2BP1蛋白已超过20年：“我们一开始研究神经元，直到我们突然发现这种蛋白在癌症中特别普遍。”根据临床数据，Hüttelmaier教授的团队在2015年证明IGF2BP1在神经母细胞瘤的发展中发挥着作用。“我们现在已经成功地发现了更多的证据，并且我们第一次确定了一种可能的治疗方法。如果我们成功开发出合适的分子，这将不仅与神经母细胞瘤相关。研究表明IGF2BP1在其他肿瘤中也发挥着关键作用。”

该团队在论文中得出结论：“我们的研究表明，小分子BTYNB损害IGF2BP1-RNA关联会破坏这一致癌基因风暴，并通过BRD抑制剂(最显着的是Mivebresib)以及MYC/N抑制剂联合治疗带来益处。MYCN/IGF2BP1驱动的癌基因，如BIRC5。”