免疫治疗失败与瘤内异质性相关

由EMBL欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)、冷泉港实验室(CSHL)和麻省理工学院(MIT)的研究人员领导的一项研究结果揭示了为什么免疫检查点阻断(ICB)免疫疗法不起作用始终对某些肿瘤突变负荷(TMB)高的癌症有效。研究人员使用小鼠模型和细胞系，并分析了人类癌症患者的临床试验数据，以确定导致DNA错配修复缺陷(MMRd)肿瘤对ICB耐药的分子机制。虽然这些类型的肿瘤通常是对ICB治疗最敏感的肿瘤，但新研究的结果表明，肿瘤内突变异质性(ITH)(多种突变遍布肿瘤)会抑制免疫反应，即使在MMRd肿瘤中，也会导致ICB治疗效果下降。研究人员表示，他们的结果为了解高TMB癌症的免疫逃避提供了重要背景，并且可能对旨在增加TMB的疗法产生重大影响。

麻省理工学院科赫研究所教授泰勒·杰克斯博士说：“这是一项重要的工作，为控制癌症免疫反应的因素以及为什么某些肿瘤无法对免疫刺激疗法做出反应提供了新的见解。”杰克斯是该团队在《自然遗传学》上发表的论文的共同资深作者和共同通讯作者，该论文的标题是“错配修复缺陷不足以引发肿瘤免疫原性”。

免疫疗法对于某些形式的癌症取得了巨大成功，在具有大量突变的肿瘤(包括具有克隆新抗原的肿瘤)中取得了显着的成功。当肿瘤的所有细胞中存在相同的突变时，就会产生克隆新抗原。正如作者所说，“免疫疗法彻底改变了许多癌症的治疗格局，特别是那些肿瘤突变负荷(TMB)高的癌症。”研究人员指出，研究发现TMB是ICB反应最强的预测因素之一，FDA已批准一种仅基于高TMB的抗PD-1治疗方法用于所有肿瘤。MMRd与一些最高的TMB相关，并且对ICB显示出“显着的响应率”。

研究人员指出，即便如此，只有大约一半的MMRd肿瘤对ICB有反应，而且在反应者中，许多人会复发。了解细胞水平上发生的情况可以帮助临床医生预测哪些患者更有可能做出反应并指导治疗决策。冷泉港实验室助理教授、麻省理工学院前博士后研究员PeterWestcott博士说：“我们的目标是解开为什么某些肿瘤本应对免疫疗法有反应，但却没有反应的谜团。”

在他们报告的研究中，研究人员使用临床前小鼠模型、细胞系以及来自结肠癌和胃癌患者的临床试验数据来分析肿瘤对ICB的反应。

通过对小鼠模型的研究，研究小组证明MMR失活不足以改善患者对ICB的反应。他们“令人惊讶地”发现，MMRd肺癌和结肠癌小鼠模型并未表现出T细胞浸润或对ICB反应的增加。作者评论说，这是“肿瘤内突变的显着异质性”的结果。Westcott指出，“毫无疑问，这些肿瘤是MMRd，但它们没有反应。这是一个非常有趣的负面结果。”

当研究小组随后评估临床数据时，他们还观察到，由于肿瘤内异质性导致突变信号稀释的结肠癌和胃肿瘤对ICB治疗的敏感性降低。这一发现表明，识别单个肿瘤的信号强度水平有助于预测患者对临床ICB的反应。“通过研究这种耐药性背后的机制，我们可以为开发更有效和个性化的治疗策略铺平道路，”韦斯科特补充道。

ICB通过阻碍免疫检查点发挥作用，免疫检查点是癌细胞利用的一种信号，通过癌细胞内发现的大量突变来阻止免疫系统检测肿瘤。这些突变可以作为免疫系统识别和对抗肿瘤的线索。在ICB的背景下，较弱的突变信号会导致对治疗的反应减弱，因为免疫系统更难发现和识别癌细胞。

EMBL-EBI研究组组长IsidroCortes-Ciriano博士解释说：“描述这一现象的一种方法是想象一群人，每个人都拿着黄色手电筒。”“如果每个人都打开手电筒，从远处就可以看到黄色的光束。同样，肿瘤中具有相同突变的细胞越多，信号就越强，就越有可能触发免疫反应。然而，如果人群中的每个人都拥有不同颜色的手电筒，则人群中发出的光就不那么清晰，并且信号变得混乱。同样，如果癌细胞有不同的突变，信号就更难辨别，免疫系统也不会被触发，所以ICB不起作用。”

这项研究的结果强调了肿瘤内异质性在此过程中发挥的关键作用。麻省理工学院科赫研究所教授泰勒·杰克斯博士说：“这是一项重要的工作，为控制癌症免疫反应的因素以及为什么某些肿瘤无法对免疫刺激疗法做出反应提供了新的见解。”

该研究的结果提供了一种方法来确定哪些患者更有可能从ICB治疗中受益，强调了个性化治疗方法的必要性。“我们对癌症的了解一直在提高，这转化为更好的患者治疗结果，”Cortes-Ciriano补充道。“得益于先进的研究和临床研究，过去二十年来，癌症诊断后的生存率显着提高。我们知道每个患者的癌症都是不同的，需要量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，但并非对所有患者有效。”