线粒体膜孔与肌营养不良症细胞死亡机制有关

由辛辛那提儿童医院科学家领导的一个研究小组发现了一种新的潜在方法，可以预防肌营养不良症(MD)的肌肉萎缩症状，这是一种以进行性肌肉坏死和过早死亡为特征的遗传性疾病。他们新报告的研究在MD小鼠模型中发现了线粒体，更具体地说是线粒体通透性转换孔(MPTP)在细胞死亡中的作用。

辛辛那提儿童医院心脏研究所联合执行主任兼心血管生物学部主任JefferyMolkentin博士说：“我们已经将肌营养不良症的主要致病成分分离到线粒体通透性孔中。”“如果我们阻止这个孔发挥作用，我们研究的小鼠模型中的营养不良性疾病几乎完全消失。我们发现这种保护作用可以在老鼠的生命中持续一年以上，这相当于人类的寿命约为40年。”

Molkentin研究肌营养不良症超过20年，是该团队在《ScienceAdvances》上发表的论文的通讯作者，论文题为“ANT-dependentMPTPunderliesnecroticmyo太多死亡在肌营养不良症”。研究人员在报告中表示，他们的发现可能指向“……一种以前未被认可的治疗MD和其他坏死性疾病的方法。”

肌营养不良症包括30多种密切相关的疾病，这些疾病会导致肌肉逐渐退化。患有MD的人可能会失去行走的能力，并且这种疾病最终会破坏其他器官的功能。“MD是一系列遗传性疾病，其特征是进行性肌肉萎缩、肌肉功能下降和过早死亡，”作者解释道。据估计，美国有25万人患有肌肉萎缩症，虽然改进的治疗方法可以延长寿命，但尚未找到治愈方法。

线粒体是我们细胞内将营养物质转化为能量的微小细胞器，被自己的膜包围。然而，当暴露于氧化应激或钙离子(Ca2+)病理性超载时，线粒体会在膜上打开一个孔。“线粒体通透性转换孔(MPTP)是线粒体内膜中的一个巨型通道，它会响应高基质Ca2+和氧化应激而打开，”作者指出。过量钙的流入会导致细胞器破裂，进而导致肌肉纤维死亡，最终导致整个肌肉群萎缩。

这种线粒体孔调节的细胞死亡过程已在多种情况下观察到，包括心脏病发作和神经退行性疾病后的心肌损伤。研究人员继续说道：“MPTP依赖性细胞死亡会导致多种重要的人类疾病，包括心脏缺血再灌注损伤、肌营养不良症(MD)和神经退行性疾病，例如亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默病。”然而，他们指出，“尽管有大量数据描述MPTP现象，但MPTP本身的分子身份仍然存在争议。”

有人提出MPTP有两种分子成分，其中之一可能是腺嘌呤核苷酸转位酶(ANT)蛋白家族。在他们新报告的研究中，Molkentin和同事在δ-肌聚糖(Sgcd)基因缺失的MD小鼠模型中“重新审视了这个模型”。他们的结果揭示了MDs中发生这种线粒体破坏过程时的工作机制。

他们的研究发现，两个小鼠基因，编码ANT1的Slc25a4和编码CypD蛋白的Ppif，协同作用以介导不需要的毛孔形成。MD模型小鼠的实验表明，单独控制一个或另一个基因可以减缓MD的进展。研究人员表示：“Slc25a4基因缺失使孤立的患病肌肉线粒体中的MPTP激活变得不敏感，并显着减少了体内MD病理。”“……缺乏Slc25a4的营养不良小鼠可以部分免受细胞死亡和MD病理的影响。”同时删除这两个基因就可以完全阻止疾病的进展。

“......基因靶向Slc25a4和Ppif提供了MPTP激活的协同脱敏作用，几乎完全防止MD坏死，”科学家们表示。“同时缺乏Slc25a4和Ppif的营养不良小鼠几乎完全免受坏死性细胞死亡和MD疾病的影响。”Molkentin补充道，“我们发现直接证据表明这些基因产生控制细胞死亡所需的成分，这为潜在治疗MD和其他坏死性疾病开辟了一条以前未被认识的途径。”\

Molkentin进一步承认，在观察到的结果的基础上，制定保护肌肉细胞线粒体的策略仍需要更多的研究。虽然研究人员多年前就确定免疫抑制药物环孢菌素A可以阻断CypD，但长期高剂量使用会带来显着的副作用风险。在动物模型中，该药物只能轻度减缓MD疾病。科学家们表示：“虽然CsA及其衍生化合物在体内有效抑制CypD依赖性MPTP，并且对MD动物模型具有保护作用，但这些药物需要高浓度，长期使用可能会产生严重的副作用。”靶向ANT1的药物以及已知与该蛋白质结合的化合物具有致命的毒性，因此需要新的化合物。虽然报道的研究只关注骨骼肌，

尽管如此，Molkentin指出，“如果能够鉴定出一种无毒的ANT抑制剂，它也可以靶向线粒体孔，我们的结果表明，与低剂量CypD抑制剂联合治疗可能是一种新颖的治疗策略。这种治疗可以单独或与其他基因疗法相结合提供益处。”作者进一步得出结论：“我们的结果表明，如果能够确定无毒药物，ANT抑制剂也可以用作MD的治疗方法。然而，另一种治疗策略可能是将适当的CypD和ANT抑制剂结合起来，可能以较低的剂量并具有协同效益，无论是独立的还是与其他基因治疗策略组合。”